Fue destinado a Saboya como diplomático de la corte francesa.
Debido a su valía, el cardenal Richelieu solicitó para Mazarino el capelo cardenalicio, a pesar de que nunca fuera ordenado sacerdote.
Antes de morir Richelieu, recomendó al cardenal Mazarino como su sucesor al frente del Consejo Real (1642).

Después de la muerte de Luis XIII (1643), mientras durase la minoría de edad de Luis XIV, la reina madre Ana de Austria fue nombrada gobernadora del Consejo de Regencia, designando al cardenal Mazarino como Ministro Principal.
En mayo de 1643, Ana de Austria obligó al Parlamento a anular las disposiciones testamentarias de Luis XIII, disolvió el Consejo de Regencia y Mazarino fue designado Primer Ministro. Desde este momento, el cardenal Mazarino se encargaría de dictar la política de Francia, apoyado fielmente por la reina Ana de Austria (con la que puedo haberse casado en secreto).

Al poco tiempo de ascender al poder, el cardenal Mazarino tuvo que hacer frente a una rebelión nobiliaria conocida como 'La Cábala de los Importantes', que concluyó con la detención y el destierro de los sublevados.

El cardenal Mazarino continuó con la política exterior de Richelieu dirigida a establecer la hegemonía francesa en Europa.

El objetivo prioritario de Mazarino fue poner fina a la 'Guerra de los Treinta Años' con una paz ventajosa para Francia. Los esfuerzos diplomáticos y las victorias del ejército francés condujeron en 1648 a firmar la 'Paz de Westfalia' con el Imperio de los Habsburgo.

En la última fase de los acuerdos de Westfalia, Mazarino actuó como mediador en el conflicto que mantenían los Países Bálticos, que concluyó con el Tratado de Oliva-Copenhague (1660) y el Tratado de Kardis (1661).

Desde la 'Paz de Westfalia' el cardenal Mazarino se convirtió en el árbitro del conflicto en Europa. Sus siguientes pasos se dirigieron a obtener la paz con España, que se alcanzaría tras su alianza con la Inglaterra de Oliver Cromwell, y tras la derrota del ejército español en la batalla de las Dunas (1658).

El Tratado de los Pirineos (1659) establecía la paz franco-española, Francia se proclamaba vencedora de la contienda y obtenía ventajas territoriales.
El cardenal Mazarino selló la paz con el acuerdo matrimonial entre Luis XIV y la infanta María Teresa de Austria y Borbón (hija de Felipe IV y de Isabel de Borbón y Médicis).

El gobierno de un extranjero y la crisis económica que padecía Francia a causa de la 'Guerra de los Treinta Años', provocaron la hostilidad del pueblo francés hacia Mazarino.

Mazarino en el "Edicto de Retroventa" tuvo que decretar medidas fiscales extraordinarias para hacer frente a la guerra, provocando una mayor oposición del pueblo contra él, especialmente entre la burguesía representada en el Parlamento de París.
Por otra parte, la nobleza continuó sublevada para detener el avance del absolutismo monárquico que imponía la política del cardenal.

En julio de 1648 estalló el descontento general en París, con una rebelión encabezada por el Parlamento, conocida como 'La Fronda'.

La rebelión quedó convertida en una Guerra Civil, obligando a la familia real a abandonar París.
La insurrección en distintas fases, se prolongó hasta finales de 1652.

La agitación popular contra Mazarino, y la aparición de una serie de libelos contra él, conocidos como 'las mazarinadas', hicieron imposible su permanencia al frente del gobierno.
El cardenal para facilitar la reconciliación entre los insurrectos y el rey Luis XIV, tuvo que exiliarse a Sedán (1652) y a la ciudad alemana de Brühl (1653).