Felipe V, en 1721, decidió abdicar de la corona de España para retirarse a la Granja de San Ildefonso (Segovia). Antes de la abdicación, una de las prioridades fue llevar a cabo el matrimonio de su primogénito Luis, Príncipe de Asturias.
La propuesta de Felipe V fue transmitida al regente de Francia, Luis Felipe de Orleáns, quién aceptó la propuesta de matrimonio entre Luis y una de sus hijas.

Cuando Luisa Isabel llegó a España carecía de formación cultural alguna, apenas sabía leer y escribir.
El 25 de noviembre de 1721 se celebró el matrimonio entre Luis I y Luisa Isabel de Orleáns.

La relación entre Luisa Isabel de Orleáns y su suegra, Isabel de Farnesio, iba empeorando por momentos, hasta convertirse en enemigas.

El 10 de enero de 1724, tras la abdicación de su padre Felipe V, el Príncipe de Asturias se convertía en Rey de España con el nombre de Luis I.

A pesar de la nueva situación, la actitud de Luisa Isabel de Orleáns era desagradable, con un comportamiento inadmisible. La situación llegó a tal extremo que Luis I, el 4 de julio de 1724, decidió encerrarla en el Alcázar Real. El encierro terminó el 20 de julio.

Luis I, enfermo de viruela, moría en Madrid el 31 de agosto de 1724. Su esposa Luisa Isabel quedaba viuda a la edad de quince años.
Dos días después de la muerte del joven monarca, su padre Felipe V tomaba nuevamente la corona de España.

Luisa Isabel se convertía en un grave problema.
Felipe V e Isabel de Farnesio querían deshacerse de la joven reina, y que ésta saliese del país. Finalmente, Luis XV permitió que residiera en Francia, con la condición de que no fijará su residencia en París.

El 15 de marzo de 1725, con una dotación anual de 210.000 escudos para que pudiera vivir de acuerdo con su rango, la reina Luisa Isabel de Orleáns abandonaba Madrid. 

Tras incesantes comunicados para que se le permitiera vivir en París, el rey francés Luis XV dio su consentimiento, Luisa Isabel fijó su residencia en el Palacio de Luxemburgo.
En el Palacio de Luxemburgo fueron resurgiendo los escándalos y excentricidades.

Ante la bochornosa situación, sus suegros, Felipe V e Isabel de Farnesio propusieron a Luisa Isabel que entrase en un convento o se le negaba la pensión.
Después de que los reyes de España cortasen la pensión, Luisa Isabel terminó ingresando en el convento de las carmelitas de Saint-Germain. En el convento no cambió su actitud.

La vida de Luisa Isabel sufrió una drástica variación por las numerosas deudas acumuladas, así como por la negativa de sus suegros de ayudarla económicamente.
En 1738 consiguió la autorización de Luis XV para residir de nuevo en el Palacio de Luxemburgo, y su vida tuvo que adaptarse a las 200.000 libras que le pasaba Francia.
Desde este momento, hasta su muerte en 1742, olvidada de todos, su vida transcurrió en medio de soledad y tristeza.